S-a născut în anul 1296 în Constantinopol. Tatăl Sfântului Grigore a devenit un important demnitar la curtea lui Andronicus al II-lea Paleologul (1282-1328), dar a murit la scurt timp, Andronicus devenind turorele copilului Grigore rămas orfan. Înzestrat cu abilităţi intelectuale şi ambiţie, Grigore a stăpânit toate subiectele de studiu care făceau parte la vremea aceea din cursul complet de educaţie superioară medievală. Împăratul spera ca tânărul să se îndrepte spre munca în cadrul guvernului, dar Grigore, abia împlinind 20 de ani, s-a retras în Muntele Athos în anul 1316 (după unele surse 1318) devenind novice la Mănăstirea Vatoped, sub îndrumarea monahicească a Părintelui Nicodim de la Vatoped. Acolo a fost tuns şi a pornit pe calea sfinţeniei. Un an mai târziu, Sfântul Evanghelist Ioan Teologul i-a apărut în vis şi i-a promis că-l va proteja pe calea sa duhovnicească. Mama şi surorile lui Grigore au devenit şi ele călugăriţe.
După săvârşirea Părintelui Nicodim, Sf. Grigore a stat opt ani sub îndrumarea duhovnicească a Părintelui Nichifor iar după moartea Părintelui Nichifor, Grigore s-a tranferat la Lavra Sf. Atanasie Athanitul. Aici a slujit la trapeză şi apoi a devenit cântăreţ în biserică. După trei ani s-a mutat la schitul Glossia, nevoindu-se mai abitir pentru a atinge perfecţiunea spirituală. De la stareţul mănăstirii a învăţat meşteşugul rugăciunii neîncetate pe care o practică monahii, începînd cu marii pustnici ai deşertului din sec. al IV-lea, Evagrie Ponticul şi Sf. Macarie al Egiptului.
Mai târziu, în sec. al XI-lea, Sf. Simeon Noul Teolog a dat indicaţii amănunţite despre activitatea mentală pentru cei care practicau rugăciunea exterioară, iar sfinţii din Athos au pus-o în aplicare. Practicarea rugăciunii minţii sau a inimii pentru care este nevoie de solitudine şi linişte se numeşte „isihasm” (de la grecescul „hesychia” care înseamnă calm şi linişte), iar practicanţii se numesc isihaşti.
În timpul şederii sale în Glossia viitorul ierarh Gregore a fost complet absorbit de spiritul isihast acesta devenind noul său mod de viaţă. În anul 1326, datorită ameninţării invaziei turce, el împreună cu ceilalţi fraţi ai schitului s-au retras în Tesalonic, unde a fost hirotonit ca preot.
Sf. Grigore a combinat îndatoririle sale preoţeşti cu viaţa de pustnic. Cinci zile pe săptămână le petrecea în linişte şi rugăciune iar sâmbăta şi duminica venea în mijlocul oamenilor, slujind sfintele slujbe şi predicînd, smulgînd oamenilor sentimente de iubire dar şi multe lacrimi prin cuvintele sale. Uneori participa la întrunirile duhovniceşti ale tinerilor educaţi conduse de viitorul patriarh Isidor. După reîntoarcerea din Constantinopol, Sf. Grigore a găsit un loc potrivit în care să vieţuiască în solitudine, lângă Tesalonic, la Bereia. Aici a adunat în jurul lui în timp scurt mai mulţi călugări, pe care i-a îndrumat timp de cinci ani.
În anii 1330 au avut loc importante evenimente în viaţa Bisericii de Răsărit, în urma cărora Sf. Grigore a fost plasat printre cei mai importanţi apologeţi universali ai ortodoxiei, fiind foarte renumit ca profesor al isihasmului.
Prin 1330 învăţatul călugăr Varlaam sosea în Constantinopol din Calabria, Italia. Acesta a fost autorul unor tratate de logică şi astronomie, fiind renumit pentru calităţile sale oratorice ieşite din comun. Varlaam a primit o catedră la universitatea din capitală şi a început să adâncească studiul scrierilor Sf. Dionisie Areopagitul, a cărui teologie „apofatică” („negativă”, în contrast cu „katafatică” sau „pozitivă”) era în mod egal apreciată atât în Bisericile de Răsărit cât şi în cele de Apus.
La scurt timp, Varlaam a călătorit la Muntele Athos, unde s-a familiarizat cu viaţa spirituală a isihaştilor. Susţinînd imposibilitatea cunoaşterii esenţei lui Dumnezeu, el a declarat că rugăciunea minţii era o eroare eretică. În călătoriile sale la Constantinopol şi Tesalonic, călugărul Varlaam a intrat în dispute cu călugării, încercînd să demonstreze natura materială creată a luminii din timpul Schimbării la faţă a Mântuitorului de pe Muntele Tabor. Acesta ridiculiza învăţăturile călugărilor despre metodele rugăciunii şi despre lumina necreată văzută de isihaşti.
Sf. Grigore, la rugămintea călugărilor athoniţi, a răspuns prin admonestări verbale la început, dar văzînd că nu au nici un rezultat, a început să aştearnă pe hârtie argumentele sale teologice. Astfel a apărut „Triade în apărarea sfinţilor isihaşti” (1338). Prin 1340 sfinţii din Muntele Athos au compilat, cu ajutorul sfântului, un răspuns general împotriva atacurilor lui Varlaam , grupat sub titlul „Tomul Aghiorit”. La Sinodul din Constantinopol din 1341 ţinut la Biserica Sf. Sofia, Sf. Grigore a polemizat cu Varlaam, axîndu-se pe ideea naturii luminii de pe Muntele Taborului. În 27 mai 1341 Sinodul a fost de acord cu punctul de vedere al Sf. Grigore, şi anume că, Dumnezeu, de neatins prin esenţa Sa, ni se descoperă prin energiile Sale direcţionate spre lume şi percepute de noi, cum a fost lumina de pe Muntele Taborului, dar acestea nu sunt nici materiale şi nici create. Ipotezele lui Varlaam au fost condamnate ca erezii, acesta fiind anatemizat şi izgonit în Calabria.
Dar disputele dintre Palamiţi şi Varlaamiţi erau departe de a se fi încheiat. Acestora din urmă li s-au alăturat discipolul lui Varlaam, călugărul bulgar Akyndinos, precum şi Patriarhul Ioan XIV Kalekas (1341-1347); împăratul Andronicus III Paleologul (1328-1341) înclina şi el spre punctul lor de vedere. Akyndinos, al cărui nume însemna „cel care nu face rău,” de fapt a cauzat un mare rău prin învăţăturile sale eretice. Akyndinos a scris o serie de mici tratate în care îi denunţa Sf. Grigore şi pe călugării athoniţi drept provocatori de tulburări în cadrul Bisericii. La rândul său, sfântul a scris un răspuns detaliat în care demonta erorile lui Akyndinos. Însă patriarhul îl susţinea pe Akyndinos şi l-a numit pe Sf. Grigore vinovat de toate tulburările din cadrul Bisericii. În 1344 l-a închis în temniţă timp de patru ani. În 1347, când Ioan al XIV-lea a fost înlocuit de Isidor (1347-1349), Sf. Grigore a fost eliberat şi numit Arhiepiscop al Tesalonicului.
În 1351 Sinodul din Vlaherne a apărat cu solemnitate caracterul ortodox al învăţăturilor sale, însă poporul nu l-a acceptat uşor pe Sf. Grigore, astfel încât el a trebuit să se mute dintr-un loc în altul. Într-una din călătoriile sale la Constantinopol pe un vapor bizantin, a căzut în mâinile turcilor. Chiar în captivitate, Sf. Grigore a predicat atât prizonierilor creştini cât şi răpitorilor săi musulmani. Hagarenii au fost uimiţi de înţelepciunea cuvântului său, dar musulmanii nu au putut suporta acestea şi l-au bătut, ba chiar l-ar fi omorât cu plăcere dacă n-ar fi nădăjduit într-o răscumpărare mare. La un an, Sf. Grigore a fost răscumpărat şi s-a întors la Tesalonic.
Sf. Grigore a făcut multe minuni în cei trei ani dinaintea morţii sale, vindecînd mulţi bolnavi. În ajunul morţii sale, Sf. Ioan Hrisostom i-a apărut într-o viziune, adresîndu-i cuvintele: „Spre înălţimi! Spre înălţimi!” Sf. Grigore Palama a adormit întru Domnul în 14 noiembrie 1359. În 1368 a fost canonizat la Sinodul din Constantinopol sub Patriarhul Filotei (1354-1355, 1364-1376), care a scris viaţa sfântului şi slujbele adresate acestuia.
Sursa Sinaxar 14 Noiembrie